1523 wurde Andrea Gritti Doge von Venedig. Er war ehrgeizig und sein Ziel war es, Venedig zur wahren Hauptstadt Italiens zu machen. Unter seiner Herrschaft erlebte die Architektur eine Rückbesinnung auf die Klassik, was damals durchaus der Mode entsprach. Tizian erhielt bedeutende Aufträge und Aufgaben und sein Einsatz wurde mit beträchtlichen Privilegien für ihn und seine Familie belohnt.
Mit 35 Jahren hatte Tizian bereits eine große Karriere gemacht. Er diente dem Dogen, er war bei den Herzögen von Mantua und Ferrara gern gesehener Gast und die bestzahlenden Venezianer und Kaufleute bemühten sich um Werke von Tizian. Der Meister hatte eine gut organisierte Werkstatt in San Samuele. Im selben Haus befand sich auch seine Wohnung.
Bei ihm lebte Cecilia Soldano, die ihm zwei Söhne und eine Tochter schenkte. Nach der Geburt des zweiten Sohnes heiratete Tizian Cecilia, die nach der Geburt des dritten Kindes starb. Tizian kümmerte sich aufmerksam um die Erziehung seiner Kinder. Er heiratete nicht mehr und gab den Leuten auch keinen Anlass für böswilligen Tratsch.
In den 20iger Jahren des 16. Jh. erlebte die italienische Kunst eine Umwälzung. Während durch Pontormo und Rosso Fiorentino in Mittelitalien der Manierismus eingeleitet wurde, war Tizian in Venedig tonangebend.
Auch in Norditalien entwickelte sich unter dem Einfluss von Correggio eine gefühlvolle Malerei.
Im Mai 1527 wurde Rom von den Soldaten des Kaisers Karl V. geplündert. Zahlreiche Kunstschätze wurden aus Rom fort geschafft. Künstler und Intellektuelle flohen aus der Stadt. Sebastiano del Piombo blieb jedoch an der Seite des Papstes. Der bedeutende Maler hatte einst gemeinsam mit Tizian in der Werkstatt Giorgiones gelernt.
Durch die Plünderung Roms fand die Hochrenaissance noch schneller ihr Ende und der Manierismus fiel auf fruchtbaren Boden.
1530 schuf Tizian Bilder ein Gemälde, das von den Kunstkennern seiner Zeit als seine größte und erhabenste Leistung bezeichnet wurde. Tizian hatte einen Wettbewerb gewonnen und er bekam den Auftrag ein Altarbild zu malen, das den Tod des Petrus Martyr zeigen sollte. 1568 schrieb Vasari über dieses Werk, es sei "das reichste, gefeiertste, größte, am besten ersonnene und ausgeführte von allen, die Tizian bis jetzt vollendet hat."
1797 kam das Gemälde mit Napoleons Truppen nach Paris. 1816 wurde es der Kirche in Venedig zurückgegeben und 1867 bei einem Brand zerstört.
Im Herbst 1545 reiste Tizian nach Rom. Seine Beziehungen zur Familie Farnese hatte diese Reise ausgelöst. Nachdem ein Mitglied der Familie zum Papst gewählt worden war, war die Familie Farnese sehr mächtig geworden. Tizian und sein Sohn Orazio wohnten nahe beim Vatikan.