In solch einer Ikonenwerkstatt dürfte auch El Greco Schüler gewesen sein, denn bereits 1563 wird er als Meister der Ikonenmalerei bezeichnet.
Ein Bild, „Marientod“, das erst 1983 entdeckt und El Greco zugeordnet wurde, zeigt die frühen künstlerischen Fähigkeiten des Malers.
Für die Ikonenmalerei sind zweidimensionale Figurendarstellungen typisch; dabei strahlt das Licht immer aus der Figur heraus – symbolisch für die göttliche Erleuchtung.

Die Ikone „Marientod“ zeigt hingegen eine Lichtaureole, die vom Heiligen Geist ausgestrahlt wird. Auch hat El Greco das Bild signiert – was für eine Ikone ausgesprochen untypisch ist; dass der Künstler dafür griechische Buchstaben wählt, macht die Signatur noch ungewöhnlicher.

Man geht davon aus, dass sich El Greco ab 1567 in Venedig aufhielt. Er hatte gute Kontakte zu dem Karthographen Giorgio Sideris, der zu einer Gruppe von Persönlichkeiten des  kulturellen Lebens gehörte. Sideris war ein wesentlicher Wegbereiter des künstlerischen Aufstiegs El Grecos. Drei Jahre blieb El Greco in Venedig und er war bestrebt von Tizian, Jacopo Tintoretto und Jacopo Bassano zu lernen. El Greco malte keine flächigen Goldhintergründe mehr, er stellte seine Figuren in einen perspektivischen Raum. Auch malte er nicht mehr in Tempera, sondern übernahm die Öltechnik. (Trotzdem beginnt er während seines lebenslangen Schaffens immer wieder Bilder in Tempera.) Wesentliche gestalterische Elemente im Ausdruck des Lichts lernte er ebenfalls in Venedig kennen. Ebenso zog er bald die Leinwand den Holztafeln vor.

Der Modena-Triptychon ist das Werk El Grecos, das am besten den Übergang vom Maler unter postbyzantinischem Einfluss zum Maler unter italienischem Einfluss zeigt. Holz als Bildträger und die vergoldeten Rahmenteile zeigen eindeutig den byzantinischen Einfluss. Dass hingegen die drei theologischen Tugenden – Glaube, Liebe, Hoffnung – durch weibliche Allegorien dargestellt wurden, ist ein eindeutiger Hinweis auf den westlich-lateinischen Einfluss.

Ab 1570 lebte El Greco in Rom. Aufgrund eines Empfehlungsschreibens des kroatischen Miniaturmalers Giulio Clovio wird es im Hause von Alessandro Farnese aufgenommen. Ein Bild El Grecos blieb in der Sammlung Franeses erhalten: „Knabe, der eine Kerze anzündet“. Das Besondere an diesem Bild ist die Isolierung einer einzelnen Person und durch das Licht und die Perspektive von unten eine besondere Nähe zum Betrachter herzustellen.

Im Palazzo Farnese begegnet El Greco einem seiner bedeutendsten Förderer, dem Humanisten und Bibliothekar Fulvio Orsini (1529 – 1600). Im Nachlass Orsinis befinden sich sieben Bilder El Grecos, so auch das Porträt Clovios.